Greliche, Nicolas (2013) Stratégies de recherches de phénomènes d'interactions dans les maladies multifactorielles. PhD thesis, Université Paris Sud.

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Abstract

Recently, Genome-Wide Association Studies (GWAS) have led to the discovery of numerous genetic polymorphisms involved in complex human diseases. However, these polymorphisms contribute only a little to the overall genetic variability of these diseases, suggesting the need for new kind of investigations in order to disentangle the so-called "missing heritability". The purpose of my PhD project was to investigate how different research strategies relying on statistical and biological considerations could help in determining whether part of this missing heritability could reside in interaction phenomena between genetic polymorphisms. Firstly, we applied different statistical methodologies and looked for interactions between polymorphisms that could influence the risk of venous thrombosis (VT). Even though this study was based on two large GWAS datasets, we were not able to identify pairwise interactions that survive multiple testing. This work suggests that strong interactive phenomena between common SNPs are unlikely to contribute much to the risk of VT. Second, by adopting a hypothesis-driven approach relying on biological arguments, we sought for interactions between microRNA related polymorphisms that could alter genetic expression. Using two large GWAS datasets in which genome-wide monocyte expression was also available, we were able to demonstrate the existence of two pairwise interaction phenomena on monocyte expression involving miRNAs polymorphisms: 1/ the expression of HLA-DPB1 was modulated by a polymorphism in its 3'UTR region with a polymorphism in the hsa-mir-219-1 microRNA sequence; 2/ similarly, the expression of H1F0 was influenced by a polymorphism in its 3'UTR region interacting with a polymorphism in the microRNA hsa-mir-659. Altogether, this project supports for the role of gene x gene interactions in the interindividual variability of biological processes but their identifications remain a tedious task requiring large samples and the development of new research strategies and methodologies.

Item ID:	42356
Item Type:	Thesis (PhD)
Keywords:	interaction; microRNA; venous thrombosis; monocyte; genetics; GWAS; statistics; power; multiple testing; weighting; heritability; SNP; complex diseases
Additional Information:	This thesis is openly accessible from the link to the HAL (Hyper Articles en Ligne) archive above. Title (English): Interaction phenomena research strategies in multifactorial diseases Abstract (French): Les études d'associations en génome entier ("GWAS") ont récemment permis la découverte de nombreux polymorphismes génétiques impliqués dans la susceptibilité aux maladies multifactorielles. Cependant, ces polymorphismes n'expliquent qu'une faible part de l'héritabilité génétique de ces maladies, nous poussant ainsi à explorer de nouvelles pistes de recherche. Une des hypothèses envisagées serait qu'une partie de cette héritabilité manquante fasse intervenir des phénomènes d'interactions entre polymorphismes génétiques. L'objectif de cette thèse est d'explorer cette hypothèse en adoptant une stratégie de recherche d'interactions basée sur des critères statistiques et biologiques à partir de données issues de différentes études "GWAS". Ainsi, en utilisant différentes méthodes statistiques, nous avons commencé par rechercher des interactions entre polymorphismes qui pourraient influencer le risque de thrombose veineuse. Cette recherche n'a malheureusement pas abouti à l'identification de résultats robustes vis à vis du problème des tests multiples. Dans un deuxième temps, à partir d'hypothèses "plus biologiques", nous avons tenté de mettre en évidence des interactions entre polymorphismes impliqués dans les mécanismes de régulation de l'expression génique associés aux microARNs. Nous avons pu ainsi montrer de manière robuste dans deux populations indépendantes qu'un polymorphisme au sein de la séquence du microARN hsa-mir-219-1 interagissait avec un polymorphisme du gène HLA-DPB1 pour en moduler l'expression monocytaire. Nous avons également montré que l'expression monocytaire du gène H1F0 était influencée par un phénomène d'interaction impliquant un polymorphisme du microARN hsa-mir-659. En apportant sa propre contribution à l'engouement récent que suscite la recherche d'interactions entre polymorphismes dans les maladies dites complexes, ce travail de thèse illustre clairement la difficulté d'une telle tâche et l'importance de réfléchir à de nouvelles stratégies de recherches.
Date Deposited:	02 Feb 2016 06:43
FoR Codes:	01 MATHEMATICAL SCIENCES > 0104 Statistics > 010402 Biostatistics @ 45% 06 BIOLOGICAL SCIENCES > 0604 Genetics > 060412 Quantitative Genetics (incl Disease and Trait Mapping Genetics) @ 45% 06 BIOLOGICAL SCIENCES > 0604 Genetics > 060407 Genome Structure and Regulation @ 10%
SEO Codes:	92 HEALTH > 9201 Clinical Health (Organs, Diseases and Abnormal Conditions) > 920103 Cardiovascular System and Diseases @ 20% 97 EXPANDING KNOWLEDGE > 970101 Expanding Knowledge in the Mathematical Sciences @ 30% 97 EXPANDING KNOWLEDGE > 970106 Expanding Knowledge in the Biological Sciences @ 50%
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